Pregunta de uno de nuestros socios
Estamos teniendo problemas con la elaboración del jarabe de gabapentina. Hemos probado los diferentes procedimientos publicados y, hasta el momento, siempre nos encontramos con algún inconveniente.
Actualmente lo estamos preparando con Ora-Sweet y Ora-Plus. Las primeras elaboraciones quedaron bien, pero al cabo de aproximadamente un mes en nevera observamos que el preparado se va oxidando.
En la última elaboración hemos utilizado el mismo procedimiento, pero con gabapentina de Guinama (la anterior era de metaph), y ahora observamos partículas en suspensión. Da la impresión de que la gabapentina no termina de disolverse y queda como una especie de sal en suspensión.
¿Podríais indicarnos si habéis observado este problema con esta materia prima o si existe alguna modificación del procedimiento que pueda mejorar la estabilidad y la solubilización de la gabapentina?
Respuesta
Entiendo que siga el procedimiento del FN que lo hace con
Gabapentina……..5g
Sacarina sódica…..0,1g
Agua conservantes …50 g
Jarabe simple csp 100ml
Método de elaboración
1. Pesar la gabapentina y la sacarina sódica.
2. Medir los 50 ml de agua conservantes sin propilenglicol en una probeta y trasvasar a un vaso de precipitados de 100 ml.
3. Añadir la gabapentina y la sacarina al agua y mantener agitación enérgica durante al menos
15 minutos hasta disolución total (la gabapentina es muy soluble en agua; la sacarina facilita la disolución y la palatabilidad).
4. Trasvasar a probeta de 100 ml y enrasar con jarabe simple con conservante hasta volumen final. Pasar a vaso de precipitados y homogeneizar bajo agitación.
5. Comprobar el pH entre 6,5 a 8,0; ajustar si es necesario.
6. Envasar en frasco de vidrio topacio con tapón de rosca.
Se aplica el procedimiento normalizado de elaboración de soluciones (PN/L/FF/007/00).
Claves para que sea estable
• Conservantes: el agua conservante y el jarabe simple con conservantes aportan parahidroxibenzoatos de metilo y propilo, que protegen frente a contaminación microbiana (importante en soluciones acuosas azucaradas).
• Excluir propilenglicol: se usa específicamente el agua conservante sin propilenglicol, según exige la monografía oficial.
• pH controlado en rango 6,5–8,0, puesto que desviaciones comprometen la estabilidad del principio activo.
• Envase: vidrio topacio (protege de la luz) y bien cerrado, conservado en nevera (2-8 °C) – las suspensiones de gabapentina refrigeradas mantienen >90% de la concentración y pH estable
durante meses.
Conservación y plazo de validez
Conservar en nevera (2-8 °C) y protegido de la luz, envase bien cerrado.
• Plazo de validez: 60 días en nevera en condiciones óptimas; una vez abierto, no usar después de 30 días.
La evidencia de los estudios de estabilidad (soluciones al 100 mg/ml en vehículos como Ora-Plus/Ora-Sweet y Oral Mix SF) confirma estabilidad física y química de 90 días a 25 °C y de 91 días en refrigeración, sin cambios de pH, olor ni aspecto, lo que apoya la . PADDOC)
• Precauciones en el paciente: contiene ~0,35 g de sacarosa/ml (importante en diabéticos, intolerancias a fructosa, malabsorción de glucosa/galactosa o déficit de sacarasa-isomaltasa) y parabenos como excipientes de declaración obligatoria. Antes de envasar, el etiquetado debe declarar ambos.
Si prefiere una suspensión sin azúcar (p. ej., con metilcelulosa 1% más jarabe simple, o vehículos comerciales tipo SyrSpend SF/Ora-Sweet SF) para pacientes diabéticos, o preparar la concentración al 100 mg/ml,
Pero si precipita o toma color, ¿qué puede pasar?: ambos signos (coloración y precipitación) apuntan a problemas de estabilidad diferentes
1. Si la solución se oscurece o toma color → reacción de Maillard
La causa más característica es la reacción de Maillard (pardeamiento no enzimático): el grupo amino primario (-NH2) de la gabapentina reacciona con azúcares reductores presentes en el vehículo (glucosa, fructosa, si no está bien refinada la sacarosa o ha sufrido inversión a azúcar invertido). Se forma primero un aducto y después, mediante el reordenamiento de Amadori, polímeros marrones que oscurecen la solución.
• Está documentado un aducto gabapentina-lactosa formado específicamente por reacción de Maillard/Amadori, así como el de baclofeno (análogo clorado de la gabapentina) con lactosa, que desarrolla color marrón sobre todo en presencia de agua.
• Se intensifica con el calor, humedad y tiempo de almacenamiento, por lo que dispara con conservación defectuosa o caducidad superada.
• Por eso la fórmula del Formulario Nacional usa sacarina sódica (edulcorante no reductor) y jarabe simple de sacarosa estable, evitando cualquier vehículo con lactosa o jarabes con azúcar invertido/fructosa.
2. Si precipita o se enturbia → varias causas posibles
a) Frío (refrigeración). Los vehículos azucarados y con parabenos tienden a cristalizar/enturbiarse a 2–8 °C: tanto la sacarosa del jarabe como los parahidroxibenzoatos tienen solubilidad limitada que disminuye con el frío, pudiendo precipitar. En el estudio de estabilidad de gabapentina al 100 mg/ml con vehículos Oral Mix se observaron cambios físicos a 5 °C, por lo que se recomienda proteger del frío y no congelarlo nunca.
b) pH fuera de rango. La velocidad de degradación de la gabapentina es mínima a pH ~6 (forma zwitteriónica, estable entre 4,5 y 7); fuera de ese rango se acelera la hidrólisis/ciclación. Un pH mal controlado puede favorecer la formación de gabalactama (impureza tóxica, límite <0,4%), cuya precipitación o la de otros productos de degradación puede generar turbidez. Por eso la monografía exige controlar el pH entre 6,5–8,0.
c) Fallo del conservante/contaminación microbiana. Si el sistema conservante pierde eficacia (jarabe mal elaborado, envase abierto tiempo excesivo, etc.), el crecimiento microbiano produce enturbiamiento y sedimento a la vez que degrada el principio activo.
d) Descomposición del principio activo por estrés. La gabapentina es sensible a calor, estrés mecánico y humedad; los procesos de molturación o calentamiento aceleran la lactamización intramolecular. Un exceso de temperatura durante su elaboración o almacenamiento puede precipitar polímeros de degradación.
que podemos hacer?
• Si ya está coloreado o con precipitado → descartar: no debe usarse, porque el pardeo indica degradación del principio activo (menor contenido y posibles impurezas tóxicas).
• Mantener pH 6,5-8,0 y verificar que no se ha usado lactosa ni azúcares reductores.
• Conservar en nevera pero sin congelar; si aparece turbidez por frío en vehículos azucarados, considerar vehículos tipo Ora-Sweet SF / SyrSpend SF / Oral Mix SF (sin sacarosa), que son estable durante al menos 90 días a 25 °C.
• Envasar en vidrio topacio bien cerrado, proteger de la luz y el calor, respetando el plazo de validez de 60 días en nevera / 30 días después de abrir.
Una aclaración importante: la monografía oficial indica conservar a 2–8 °C, pero algunos vehículos azucarados pueden enturbiarse con el frío; si la turbidez aparece siempre en nevera, se recomienda cambiar a un vehículo sin sacarosa y revalidar estabilidad física.
Si necesita más información, estamos a su disposición